自2018Nature第一次简报乳碱化掩盖，乳酸这款“分泌窝囊废”一跃成了“宝库小原子”，堪为“20年窗下没人问，一举一举成名一举成名九州知”。殊不识，做为三羧酸间歇（TCA）其中副产物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有同的际遇，从年后始的“另作来用”，到当下显示其首要的怪物学系统，尤其是是在免疫力控制分析领域行业。近日，小易带你去一块儿清楚一下子衣康酸的“今生今世来世”与“今生今世”。

01、衣康酸的出现与趋势

衣康酸的显示行朔源到19个世纪30朝代（图1）。开起关键当作其中一种根本的有机化学转化成和化工行业生产销售原辅料被熟悉。1840年，德国的史学家Gustav Crasso核对了衣康酸是顺乌头酸热降解想法的结果，兼具新排顺顺乌头酸（aconitate）的国外英字体 母顺序图，将该结果被命名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的提升经历过了从起初的实业选用到立即分类其微生命有效功效的转化。等你近三十年，有效家们才察觉衣康酸存在的于辅乳期食草食草动物巨噬受损细胞内，以及也是种兼备很重要的免疫力性政策调控功效的产生结果。2016年，Michelucci等表明了辅乳期食草食草动物中衣康酸的微生物工程镶嵌行业。自那后后，海量深入分析反复强调了衣康酸在免疫力性发应、产生和发炎左右关键因素方式的很重要的影响，深入分析微博热持续不断增涨（图2）。

图1：衣康酸(ITA)科学研究日期表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化突显文献综述汇总

02、衣康酸在不相同疫情实验中的软件应用

算作TCA巡环中的里边消化吸收物，衣康酸调理消化吸收、抗体检测和杆菌感然双方间的双方效应，为方法抗体检测杆菌感然性消化道的常见的疾病供应了代替方法方案。Lampropoulou等第一次 感觉门静脉输注DMI可缩减小鼠缺血性其间的心梗占地面积，此以后投稿了几篇论文题目，有关报道了在几种杆菌感然性消化道的常见的疾病的動物建模中给ITA或其普通机械体现并衍生物的方法益处，具有抵抗常见的疾病毒和杆菌感然，以减缓斑秃、高血糖、氯纶化、心房囊胚移植、I/R挫裂伤、身体肥胖症、骨环节炎、精神退行性消化道的常见的疾病、败血症、恶性癌肿等(表1-2)。这么多探析指出了应用场景ITA的调控在不一样的消化道的常见的疾病图片背景下缓解放松杆菌感然和相关内容方面的问题的多方面优势。于此，这两天的探析证实，在小鼠建模中，IRG1基因遗传的丢失削减了癌肿衍生并开展了抗体检测方法的攻效。换句话说，这么多感觉为在临床医学条件中探寻重视ITA卫星信号的方法方案供应了使人信赖的策略基本条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸举例ip产业物在不一样的慢性病3d模型中的参予机理

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸极其在肺癌中的做用

03、衣康酸的生物技术获得与代谢转化

衣康酸是TCA嵌套循环系统的其中物品，由免役回话基因组1（IRG1）代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧引起。喂母乳组成部分动物体神经生殖人体细胞，常见是骨髓体神经生殖人体细胞，引起ITA当作免役发应的组成部分，并利用率它来转换疾病。在引起ITA的体神经生殖人体细胞中，ITA转化率化解可借助三步曲发应采取：先要ITA转化率为衣康酰辅酶a，进而衣康酰辅酶a水合为青金桔百香果百香果酰辅酶a，另外青金桔百香果百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，分辨由蜜腊酰辅酶a镶嵌酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青金桔百香果百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也统称青金桔百香果百香果酰辅酶a裂解酶）崔化。其实甲苯酸不错来到各式各样化解行业，比如TCA嵌套循环系统(图3)，但尚不清析ITA转化率化解需不需要这会有利于疾病哺乳期间免役体神经生殖人体细胞的体力和生物体镶嵌供给。

图3：衣康酸的分解基本比如物和发展物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在的结构类型特征上，衣康酸是一个种有效α,β-不过饱和烯烃的五碳二羧酸，它在的结构类型特征比如于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等同一新陈分泌物，为其竞争力性限制糖新陈分泌进程中首要酶保证的结构类型特征地基，因而直接参与细胞系新陈分泌重编写程序。衣康酸的酯化衍化物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，大多数广泛用于在身体里和身体里虚拟其菌物现象，而是什么和什么兼具高的膜构建性，且与衣康酸菌物学技能类似的，4-OI可在胞内有效的转化为衣康酸，这为衣康酸的医药公司研发部保证了更多的很有可能，也为因为衣康酸的新保健法指路明了方向上。

04、衣康酸的用处靶点和用处共识机制

与一般数各种两边消化吸收物的其他，ITA不参与到与能力消化吸收或生物技术聚合关于的消化吸收经由，这显示它将主要的独立空间于两边消化吸收挥发其实用基本系统。去三十五年的深入分析发展，母乳喂养家禽血组织中制造的ITA最为的讯号大分子，确认根据和应响的其他靶核淀粉酶酶的实用基本系统来调控抗体表现(图4)。① ITA抑止消化吸收酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，形成蜜腊酸积攒，影响血组织消化吸收。② ITA下列关于诞生物技术造成的共价核淀粉酶酶质烷基化。KEAP1 E3泛素联接酶的烷基化抑止KEAP1介导的NRF2生物降解并解锁NRF2介导的氧化的应激反映表现。③ ITA抑止TET DNA双加氧酶，加快DNA甲基化，调控遗传基因表答。④代谢型ITA最为G核淀粉酶酶偶联感觉(GPCR)核淀粉酶酶OXGR1的心潮澎湃剂，加快Ca2+讯号通道。要了解ITA根据对这种核淀粉酶酶质的调控，除了对ITA在抗体调控中的实用基本系统，可是对其潜在的的进行治疗软件应用都核心意议。

图4：衣康酸的能力靶点和能力制度

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是能够迈克尔增加反应迟钝（Michael addition reaction）烷基化绘制有关的球蛋白质含量的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA名词解释诞生物的效应靶点和效应逻辑

05、经点期刊论文讲解

医学文献一

用英文怎么说微信标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文字幕名称：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

实验方面：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 核蛋白上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

专著二

英语怎么说文章标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

常常文章标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

设计游戏内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文资料三

日语子标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文名字标题格式：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

科学研究信息：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人总结

衣康酸都是直被判定是很更重要的化工机械软件，近三载以来深入分析验证衣康酸可在哺乳期動物体里炼制，是三羧酸循坏的很更重要衍化物，体现了抗体性调整渗透性的内源分泌物小分子式，得以受到大家观注。衣康酸是呈现过剩状态二元酸，具有的不呈现过剩状态双键、羧基和羟基为其获得了外向耐腐蚀性，成分的中的亲电性α,β-不呈现过剩状态羧酸成分的对胆固醇质上的渗透性半胱氨酸残基采取烷基化遮盖（迈克尔加强现象），一种翻譯后遮盖被称是“衣康酸遮盖（itaconation）”，以求导致胆固醇质功能表，调整抗体性回话和分泌方式，为多类皮肤疾病类药物研发团队提拱新难点。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床医学一定降钙素原检测靶向药物药物细胞消化吸收组(QMT1000)和人体脂肪细胞消化吸收靶向药物药物细胞消化吸收组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法相对一定量在线检测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化体现组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

对比毕业论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145