在癌肿免役缓解域，淋巴腺细胞核提高dna3（LAG3）看做继PD-1、CTLA-4后的第二大免役检杳点，其用途表性调节管控体制经常悬而未决。传统式深入分析受到限制于缺少之间数据读数和配体用途表性的争论，始终无法系统阐述LAG3怎样在配体整合启用治理和改善性用途表性。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志社（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，能够 泛素化体现组学与高妙度淀粉酶质组学的纵深梳理，时需绘制图了LAG3重置的动态展示体现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体结合实际解锁LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高精准度泛素化淡化组学的技术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体融入分析LAG3的快速的泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非化学降解性泛素化刺激启动LAG3实用功能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，揭露了泛素化按照个人空间位阻严重破坏膜依照、放阻止表现的分子式形式逻辑。

图2 泛素化以不依耐蛋清蛋白质水解的措施调准LAG3功效

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL皇室家族E3链接酶的相互调空

利用TurboID相临标记符号蛋清质组学技能（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和减弱作用

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

部分动物模式化与临床上图片转换作用

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表示高的客户T神经元器官衰竭logoTOX明显调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为恶性肿瘤免疫系统开展中的未知生物学象征物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本实验分析进行泛素化掩盖组学重置各式各样信息电开关、血清质组学解答E3链接酶网咯，平台阐释了LAG3激话的原子思维。这样收获不止为免疫系统力细胞查验点长效机制实验分析提供了了多个学整合资源的系统微信小程序模板，更靶向开展泛素化信号通道的性药品开发管理设计及客户上下分层方法打牢了原子根基。明天，对于泛素化信号通道的性药品需求或改革型抵抗能力开发管理设计，还有机会上升当前免疫系统力细胞查验点开展的加载失败难题，为脱贫癌肿免疫系统力细胞开展引入新能量。

拜谱工作小结

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参看医学文献：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014