裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）是某个种特别长命的啮齿家禽，最長命命约为32年——比体形同类的近亲外来物种全长约某个比例级！也许其较长的保修期被以为是危害的不同菌物环节的顺应组合成的最终，但护理裸鼹鼠抵御表观遗传组不固定（显老的具体标制）的大分子长效机制仍不了解清楚。

2025年10月9日，同济大学时生命图片科学课与科技系毛志勇/蒋颖管理团队在Science上发表了题为“A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging”的研究文章，揭开了裸鼹鼠长寿的终极秘密。环鸟苷-磷酸腺苷-磷酸合酶（cGAS）在同源重组（HR）修复中具有负调节功能，而在啮齿动物裸鼹鼠中，该功能通过其自身cGAS的四个特定氨基酸残基改变得以逆转。这种改变使裸鼹鼠的cGAS具备更强的基因组稳定能力，能抵消细胞与器官衰老，进而延长其寿命并提升健康寿命。

裸鼹鼠cGAS作用不可逆转

与和人小鼠发生本质属性一定的差异

与人与小鼠cGAS比起来，裸鼹鼠cGAS在DNA伤害响应中挥发目的（图1A-D）。免疫力印染实验操作呈现，裸鼹鼠cGAS过表答加快和提升了RAD51的募集，RAD51是组织HR消除的关键性重组方案酶（图1E-F）。彗星测定方法发现，裸鼹鼠cGAS改善了遗传染色体遗传组比较比较稳定可靠性，敲除cGAS则损害了遗传染色体遗传组的比较比较稳定可靠性（图1G-H），这发现裸鼹鼠cGAS利于HR消除以比较比较稳定可靠遗传染色体遗传组。

图1 裸鼹鼠cGAS加速HR处理以稳定性表观遗传组

蛋清字段核心显示

三个安基酸转变，大逆转cGAS功能键

通过融合裸鼹鼠和人N和C末端产生的嵌合体，发现裸鼹鼠C末端负责其对HR的刺激作用（图2A-B）。随后，将C端结构域划分为三个子结构域，修复效率分析表明，裸鼹鼠-C3结构域（444–554）增强了HR修复（图2C-D）。进一步鉴定了以下突变的，S463D，E511K，Y527L和T530K，它们部分消除了HR刺激（图2E-G）。裸鼹鼠cGAS 4-aa突变体失去了对招募RAD51的刺激作用（图2H-I），而人cGAS 4-aa突变体逆转了对RAD51募集的抑制作用（图2J-K），四个残基在调节RAD51募集中的作用是保守的。

图2 几种核苷酸介导裸鼹鼠cGAS在明显增强HR中的影响

大分子机制化详解

裸鼹鼠cGAS利用FANCI-RAD50信号通路有利于HR解决

对辐照的裸鼹鼠细胞进行co-IP和质谱定量分析，确定了潜在的DNA修复因子作为裸鼹鼠cGAS促进HR的靶点，其中包括FANCI、RAD50和PARP1（图3A-E）。微照射实验表明，裸鼹鼠FANCI被招募到激光诱导的DSB中（图3F），且FANCI和RAD50相互作用（图3G-I），二者共同促进促进HR修复（图3J）。

RAD50与DNA的综合是DNA破损发生反应中最早的朝代的新闻事件组成，关于经过HR做好DNA修理至关重点。刺绣质分离处理试验显示，裸鼹鼠FANCI力促了DNA破损后RAD50添加到刺绣质上（图3Q）。另外，裸鼹鼠-大鼠cGAS的过传达力促了RAD50向刺绣质的募集（图3R）。引起主意的是，枯竭FANCI消掉了种条件刺激功用（图3S），显示裸鼹鼠cGAS介导的RAD50募集须要FANCI。

图3 裸鼹鼠cGAS强化FANCI-RAD50完美帮助，带动RAD50募集

文章内容个人心得体会

本设计初次从分子式方面，反映了裸鼹鼠净化出很长耐用度的核心理念考核机制——根据cGAS蛋清中3个指定氨基酸等的发生变化，瓦解其对HR休复的负改善模块，从而提升DNA休复学习能力、稳固DNA组、廷迟衰老的原因（图4）。 这一个发觉实际上为“便捷DNA恢复系统化可缓减变老历程”的理论设计提拱了一直科学实验证剧，更至关重要性的是，它处世类抗变老设计开拓了了新一代 路劲：用靶向疗法自我调节cGAS球蛋白（特别是这七个至关重要核苷酸位点），推广DNA恢复系统化系统化，只不过能成未来生活延长至人工身体时间的核心内容干涉战略。

图4 cGAS四氨基可以调节人体细胞皮肤松弛、阻止损坏和质保期

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参考使用文献综述：

Chen Y, Chen Z, Wang H, et,al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025 Oct 9;390(6769):eadp5056. doi: 10.1126/science.adp5056.