心肌棉纤维棉化是众所心理疾病症状欠佳继发性的最为关键的情况，日前短缺直接的共性成棉纤维棉癌细胞的的效果治疗方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，一方面证明了心肌纤维素化的升级版复发系统，还得知好几个款已获准药物剂量的新主要用途，为上述大问题创造了冲刺性防止工作方案。

的研究没想到

01、核心理念靶点

SNO-PKM2在心肌化学纤维化中特情人提高

研究通过S-亚硝基化突显球膳食纤维组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达爱于CFs、心肌人体细胞中未检侧到，成为了重要学习群体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是突显种类。这发现首度要明确SNO-PKM2是心肌植物纤维化的特情人突显血清，为机制化调查绑定目标靶点。

图1 SNO-PKM2在肾脏钎维化环节中上升

02、呈现位点

Cys49和Cys326是关键性实用功能位点

采用高效液相色谱-关联质谱具体分析，识贫鉴定费PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现的关键位点。技能核验显视，孤独内源性PKM2后，采用表答Cys49/326S双变异体（MUT）可完全性传导AngII诱导型的SNO-PKM2增大，并促使CFs激活码标准物α-SMA表答，且不影响力基线情形下PKM2的四聚化和酶生物。

图2 PKM2的S-亚硝基化有在Cys49/326位点

03功能性因素

SNO-PKM2抑制作用PKM2活性氧驱动软件CFs提高

成分概述提示 Cys49和Cys326设在PKM2促使成分域，遮盖后进行消减PKM2酶可溶性，受损其高可溶性四聚体成分（双突变的体可回复）。基本效果上，SNO-PKM2根据减弱PKM2，致使糖酵解不畅、磷酸戊糖途经激活卡的代谢率重编译程序，与此同时诱发线粒体耗氧率消减、ROS身高、膜电极电位流失，最中持续推进CFs增值能力及向肌成化学纤维体细胞细分。心衰人心肌进行中PK酶可溶性特殊不超过供体，核验了这种基本效果变动。

图3 SNO-PKM2有利于二尖瓣成黏胶人造纤维组织向肌成黏胶人造纤维组织变化

04、原子长效机制

GSN依赖症经由能够线粒体过多裂开

按照免役共滤渣紧密联系质谱讲解，挑选出与PKM2彼此之间做用的凝溶胶核蛋白质（GSN）为内在中下游大分子。实验英文证明，AngII刺激作用后，PKM2与GSN紧密联系衰弱，GSN与能涉及到核蛋白质1（DRP1）紧密联系增強。原则上，SNO-PKM2按照大大减少PKM2四聚化，减少GSN，有利于DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体转运公司，出现线粒体过度的分裂主义，结果激话CFs。敲低GSN或抑制性CaMKII可阻挡该时，治愈纤维素化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清信任性的方式介导DRP1的线粒体转位

5、人体证实

PKM2敲除加料仟维化，转变体可消灭

搭建CFs炎症因子聊天PKM2能力性敲除（cKO）小鼠，TAC整形后挖掘：cKO小鼠左心拉伸/舒张作用退化（EF、FS变低，E/E’添加），心肌肥大、胶原累积同质性添加，得知CFs中PKM2低下变轻人造纤维化。向cKO小鼠转染SNO减缓型PKM2双突变率体后，上述所说方面的问题表型均同质性大逆转，而转染也是型PKM2暂无目的，一起心肌策划 中SNO-PKM2总体水平、线粒体分裂主义层面恢愎常见。

图5 SNO-PKM2可诱导型TAC小鼠出现核心，十分重要肥大和核心，十分重要化学纤维化

06、改善成长性

mitapivat含量依赖感性减轻症状化学纤维化

身体外试验显现，mitapivat标准容量依靠性增加PKM2化学活化，消减合成弹性纤维化标准物表达出来；体内的试验中，TAC小鼠给与mitapivat（10/50mg/kg，每日任务十几次）后，心房系统、心肌肥大及合成弹性纤维化均显著性改善效果（P<0.0001），高标准容量更易EF、FS类似平常标准。再者，mitapivat包括防范（TAC后直接给药）和诊治（TAC后2周给药）影响，且无看不出肝肺肾副影响。

图6 mitapivat预正确处理降低了TAC诱导性的心肌钎维化和心血哀竭

短文总结ppt

本钻研首轮阐释“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌弹性弹性纤维材料化”的系统考核机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化功效淡化，完成遏制其催化活性与四聚化、侵扰GSN互不功效，推动DRP1介导的线粒体优化分列，终究系统激发CFs。PKM2系统激发剂（还是比较是mitapivat）可中医此病理环路，可行缓解放松弹性弹性纤维材料化。mitapivat已获准临床药理实验用，安全卫生性清晰，有希望快捷助推至心肌弹性弹性纤维材料化临床药理实验钻研，为这一项缺乏性靶向疗法缓解的病症提供了新对策。

拜谱个人总结

该探讨第一次呈现SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够GSN-DRP1环路驱动下载线粒体神经太过紧绷裂变，决定性启用心肌成棉钎维神经元导致心肌棉钎维化；FDA新批治愈药物mitapivat可能够启用PKM2传导该环路，为心肌棉钎维化作为新治愈方式。

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参考使用资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.