去势忍受性前茅腺癌（CRPC）是前茅腺癌突破的终末一阶段，其主要是控制缘由为雄激素药蛋白激酶（AR）走势数据信息通路再刺激启动。AR走势调节剂（如恩杂鲁胺）虽能暂时的调节CRPC突破，但抗药率高，终成为临床实验改善的核心区瓶颈问题。

2025年10月23日，东南上社会/山大齐鲁/在中国上社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探析最终结果

01.两组学分折绑定ZDHHC2为关键的指数公式

球蛋白组、脂质组、棕榈酰化修饰语组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助于、CRPC血细胞在恩杂鲁胺控制后的存活期

02.ZDHHC2的转录调节

经过ChIP-Atlas表现FOXA1、AR等有机会宏观调整ZDHHC2，ChIP-seq表现FOXA1在ZDHHC2打火子的就会占据率有效变高，而AR无不同之处（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均有效减少ZDHHC2的mRNA及血清水准（图2E-H），过表达出FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合起来TET2就能宏观调整ZDHHC2，且TET2能力不依耐其酶活（图2K-L）；且表现FOXA1/CXXC5/TET2复合材料物经过改善ZDHHC2打火子区H3K27ac水准，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC组织细胞中，ZDHHC2DNA的转录含量上涨

03.ZDHHC2根据促使铁消亡推进抗药

ZDHHC2敲低的C4-2神经元核蛋白组提示，铁死忙重中之重驱动软件肿瘤组织细胞ACSL4强势调涨（图3C），脂质组提示脂质分泌混乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治理（ZDHHC2缓和剂）可强势加强CRPC神经元的脂质过防氧化水平面、MDA硫含量、脂质ROS，下降神经元存留（图3H-J）；ZDHHC2过展示可有效降低这些铁死忙指標，形成线粒形体态（图3K-L）；铁死忙缓和剂（Lip-1）可降低恩杂鲁胺对明感CDX仿真模型的抑瘤的效果，说明铁死忙是恩杂鲁胺有效时间的重中之重介导关键因素。

图3 ZDHHC2完成克制脂质过防非金属氧化物转化成和铁消失，加速恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2顺利通过USP19使得ACSL4泛素-蛋白质酶体分解

ZDHHC2仅之间决定ACSL4蛋清能力（不之间决定mRNA），泛素-蛋清酶体限药物（MG132）可逆转转ACSL4光生物降解，而自噬限药物（Baf-A1）没效果的，证实其调节管控信任泛素化光生物降解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清组需求到4个泛素有关联蛋清，仅敲低USP19可消减ACSL4蛋清能力（不之间决定mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4之间互相意义（GSTpull-down/PLA印证），进行限制ACSL4的K48位泛素化延伸其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前例腺癌机构拜谱生物芯片展现ACSL4与USP19蛋清能力正有关联，与ZDHHC2负有关联（图4B-G）。

图4 ZDHHC2能够 USP19促进会ACSL4的泛素-球蛋白酶体溶解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19一直运用，运用区为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学实验所关系证明文件USP19现实存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分凸显，仅ZDHHC2敲除可正相关消减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表答可提升其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及基因变异科学实验所关系证明文件，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因变异体棕榈酰化平均水平正相关消减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改动其与ACSL4的运用

ZDHHC2过表示可避免USP19与ACSL4的相互间效应，TTZ1治疗或ZDHHC2敲除则提高该效应（图6A-C）；USP19C152S变异体与ACSL4运用更强，可可观提高铁自杀、优化恩杂鲁胺强烈性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁自杀刺激启动，证明文件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会减弱其与ACSL4的相护用处，随之凭借仰制铁突然死亡来可以淡化耐药肺结核性

07.ZDHHC2压剂型TTZ1的辽效与安全的性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已经引响ACSL4水平方向面、铁枯死指标英文及恩杂鲁胺铭物质性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1铭感/抗药神经细胞及恩杂鲁胺抗药PDX沙盘模型中，TTZ1可同质性还原ACSL4水平方向面、促活铁枯死、瓦解抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联席食用不引响小鼠休重、脾肾用途（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处置后增强CRPC组织细胞的生存

的文章个人心得体会

本学习采取去势抗性前头腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性问題，实现几组学分享察觉到棕榈酰适当转移酶ZDHHC2是最为关键的驱动器指数，导至恩杂鲁胺抗药性性；学习人员开发管理的ZDHHC2特异形克剂型TTZ1可在CRPC组织系和病人收入异种移殖（PDX）模板中反转恩杂鲁胺抗药性性，印证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服害怕CRPC抗药性性的要用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中问题过形容，并能够抑制铁去世共识机制图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物体体可提供了厂品较全面、技术水平体系建设最非常成熟的半胱氨酸表达类别厂品，相应棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、氧化物替换、存在巯基，积攒了丰富的的投资项目丰富经验，助推一类别小文章刊登。有所作为脂质分解检测工具区域的深耕细作者，拜谱生物体体融合了加强制度建设的脂质分解改善预案分为:MLT4500医学检验mtk骁龙量靶点脂质组、PLT5500树木mtk骁龙量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链多余脂肪多酸、存在多余脂肪多酸靶点分解组相应非靶点脂质组、欢迎大家资询，加盟共研!

参看论文资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（对比医学文献有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）